Ultra-cool cartoon microglia

Arquitectos y diseñadores de tu mente: microglía

Artículo original de Jess Du.

Traducción por Jorge Urresti.

Las neuronas tienden a ser el centro de atención de las células del cerebro, pero existen multitud de tipos de células trabajando en el fondo colaborando para mantener la salud y función cerebral. La microglía es una de estos tipos, normalmente descrita como las células inmunes del cerebro, patrullando y envolviendo cuerpos extraños como hacen las células blancas de la sangre en el resto del cuerpo. Investigadores han descubierto que también cumplen un rol importante modulando como las neuronas funcionan y se comunican, por ejemplo monitorizando la actividad neuronal y trabajando para eliminar sinapsis no deseadas o que no se usan. Estas funciones hacen que la microglía sea un jugador clave en moldear la mente cuando se viven nuevas experiencias, enfermedades o lesiones.

Pero la microglía también juega un rol clave en el desarrollo del cerebro, incluso antes de que hayas nacido. Estas células nacen en fases muy tempranas y viajan hasta el cerebro para convertirse en las primeras células gliales. Esto quiere decir que están presentes antes que la mayoría de las neuronas se hayan formado siquiera, y por lo tanto están en una posición perfecta para influenciar el ensamblaje y desarrollo del cerebro [1,2]. Y debido a su capacidad de medir la actividad neuronal en el sistema inmune y en el cerebro, la microglía podría ser una pieza clave para explicar porqué las infecciones y la inflamación durante el embarazo están asociadas a trastornos del neurodesarrollo, como Trastornos del Espectro Autista (TEA).

Para abordar esta cadena de acontecimientos, vamos a seguir a la microglía durante las mayores etapas en el desarrollo del cerebro.

Primera parada: Neurogénesis

Los progenitores neuronales son células madre que producen neuronas para poblar el cerebro durante las primeras fases del desarrollo; este proceso se llama neurogénesis. Los progenitores que producen todas las neuronas excitatorias del córtex – la parte arrugada del cerebro – se encuentran en regiones interiores profundas en el centro del cerebro, la zona ventricular (VZ) y subventricular (SVZ), como muestras la Figura 1. La neurogénesis debe estar precisamente regulada de modo que el número y tipo de células correcto se produzca en el momento adecuado. Debido a que esta es una de las primeras etapas en el desarrollo del cerebro, anormalidades en este proceso – por ejemplo, demasiadas o muy pocas neuronas producidas – puede afectar todo lo que viene después, como la distribución de las células en capas, la formación de las sinapsis, o el establecimiento de circuitos neuronales. Entonces, cómo se controla la neurogénesis? La microglía actúa como una forma de poner freno a los progenitores neuronales.

Figura 1. Esquema del desarrollo del córtex. En la izquierda, sección transversal del cerebro humano mostrando los ventrículos, agujeros llenos de fluido en el centro del cerebro. A la derecha, las capas desde del interior (abajo) hacia el exterior (arriba) durante el desarrollo; las células purpuras y verdes son progenitores diferentes en las capas profundas del VZ y SVX, mientras las células azules son neuronas que formarán el córtex cerebral. Adaptado de [6].

La microglía está dispersa de forma relativamente homogénea en el cerebro adulto. Pero durante las primeras fases del desarrollo, la microglía se congrega en torno a unos ‘puntos focales’ clave donde influencian el desarrollo neuronal. Primero, la microglía en su mayor parte evita la corteza del córtex (Figura 2A). Entonces, a medida que la neurogénesis empieza y las capas corticales se pronuncian, la microglía viaja a la VZ y SVZ para interactuar con las células progenitoras (Figura 2C-2D). Entran gradualmente en un estado ‘activado’, y empiezan a fagocitar – tragar y digerir –  a las células progenitoras! Únicamente manipulando la microglía, por ejemplo bloqueando su capacidad de activación, los científicos han podido alterar el número de progenitores, cambiando potencialmente el número y el tipo de neuronas producidas [3]. Como un capataz de obra, la microglía se asegura que la cantidad adecuada de material está al alcance para poder desarrollar el córtex.

Figura 2. La microglía, mostrada en verde, modula los progenitores corticales. Estas imágenes muestran el córtex en cuatro periodos diferentes, con las capas engrosando progresivamente, a medida que los progenitores en VZ y SVZ (capas inferiores) producen mas neuronas. La microglía empieza de forma muy dispersa (A y B), y popula densamente el VZ y SVZ después (C y D). Si hacemos zoom en E, podemos observar la microglía (en verde) rodeando y enguyendo los progenitores (rojo y azul) para fagocitarlos. Adaptado de [3].

Guías del camino para neuronas errantes y axones

El cerebro tiene una estructura súper compleja, con muchos tipos de células entremezcladas, capas organizadas, e intrincadas conexiones entre diferentes regiones del cerebro. Varios pasos son necesarios después de la neurogénesis para conseguir esta organización compleja. Por ejemplo, algunos tipos celulares no pueden quedarse donde nacen – las interneuronas inhibitorias son un tipo clave de neuronas corticales, pero en realidad nacen bastante lejos del córtex. Estas interneuronas se embarcan en un viaje épico para encontrar el córtex y dispersarse a través de sus regiones y capas. Una de sus rutas es el SVZ, donde hemos visto antes qué es un punto caliente de reunión para la microglía. Cuando los investigadores eliminaron la microglía, se dieron cuenta que las interneuronas llegaban al córtex antes de tiempo y se distribuían de forma anormal. Aunque no está claro como la microglía media la migración de las interneuronas, se consideran una especie de ‘célula guía’, como amables guardabosques que se desvían del sendero para dejar marcas que ayuden a otros viajeros.

La microglía también puede tener un papel importante en el establecimiento de las conexiones entre diferentes regiones del cerebro. Las neuronas que producen el neurotransmisor dopamina envían axones al estriado para formar parte de un circuito que es clave para funciones como el movimiento, la motivación, o la toma de decisiones. Durante el desarrollo, estos axones crecen hasta el estriado, y durante esta fase la microglía se posiciona en los extremos de los axones. Una observación más detallada reveló que en realidad la microglía estaba comiéndose partes de los axones dopaminérgicos, cómo pequeñas guadañas manteniendo a raya las ramas de un arbusto. De nuevo, los poderes fagocíticos de la microglía se desatan para guiar el rebaño de axones errantes a su destino, moldeando la estructura física del cerebro. Si eliminamos la microglía solamente durante el desarrollo, los axones dopaminérgicos crecen demasiado y se propagan demasiado lejos dentro del estriado (Figura 3), causando cambios en el circuito que no pueden repararse, incluso si la microglía vuelve después [4].

Figura 3. La microglía (verde) elimina axones dopaminérgicos (rojo) en la serie superior. La serie central muestra como los axones dopaminérgicos se extienden en la primera columna, cuando la microglía es eliminada en la segunda columna, y cuando la microglía es activada con MIA en la tercera columna. En la ultima serie, los axones dopaminérgicos (rojo) se extienden hasta el estriado (Str), pero se extienden mas de lo debido sin la microglía eliminándolos y se mantienen en el lado inferior en el modelo MIA. Adaptado de [4].

El desarrollo del cerebro en sintonía con el mundo exterior

Una de las funciones más importantes del cerebro es sentir lo que pasa en su exterior, ya sea en el cuerpo mismo o fuera de él. Esto adquiere otro significado completamente distinto durante el desarrollo, cuando el ambiente que nos rodea es otro cuerpo. Infecciones durante el embarazo y la consiguiente respuesta inmune que se produce en el cuerpo de la madre están relacionadas con un incremento del riesgo para TEA y esquizofrenia, lo que sugiere que el cerebro en desarrollo responde al sistema inmune de la matriz. Todavía hay muchas preguntas en torno a cómo la respuesta materna inmune (MIA, Maternal Immune Activation) contribuye a la disfunción cerebral, pero la microglía podría ser una pieza clave del rompecabezas. La microglía detecta la activación inmune, que puede incluir moléculas o la propia inflamación del cuerpo de la madre, y se activa. Ahora sabemos que la microglía moldea el desarrollo cerebral de forma distinta cuando está activada. Por ejemplo, después de reducir la MIA en ratones, los investigadores descubrieron una reducción en la extensión de los axones dopaminérgicos, sugiriendo que estaban siendo sobre-eliminados por una microglía hiperactiva (Figura 3). Entonces tras el nacimiento, estos ratones mostraron menos inervación dopaminérgica en el estriado dorsal – asociada con funciones como el movimiento o la formación de hábitos – y un incremento en la inervación dopaminérgica en el estriado ventral – que es importante para modular sensaciones de placer y dolor [4]. Por lo tanto, cambios tempranos en la actividad de la microglía – como los causados por inflamación en la madre – pueden crear desequilibrios en circuitos cerebrales clave que pueden contribuir a alteraciones más tarde en la vida.

Estos descubrimientos de nuevos roles de la microglía específicos durante etapas tempranas del desarrollo ilustran un punto clave de porqué es importante estudiar el desarrollo del cerebro: existen tipos celulares y funciones que sólo existen durante el desarrollo. A medida que el cerebro madura estas células adquieren otros roles – la microglía actúa como guía durante el desarrollo temprano, pero después se dispersa y toma funciones del sistema inmune. Si solo estudiamos el cerebro una vez formado, es difícil de observar los nexos comunes del desarrollo entre diferentes partes del cerebro – como el hecho de que perturbar un tipo celular concreto (la microglía) puede tener un efecto cascada en las neuronas corticales excitatorias, inhibitorias, dopaminérgicas e incluso en otros tipos celulares en otras regiones del cerebro [5]. Si entendemos el desarrollo,probablemente podremos conectar los puntos en trastornos del cerebro complejos que los hace tan difíciles de estudiar y tratar.

Referencias

  1. Squarzoni P, Thion MS, Garel S. Neuronal and microglial regulators of cortical wiring: Usual and novel guideposts. Front Neurosci 2015;9:248. https://doi.org/10.3389/fnins.2015.00248.
  2. Thion MS, Garel S. On place and time: microglia in embryonic and perinatal brain development. Curr Opin Neurobiol 2017:121–30. https://doi.org/10.1016/j.conb.2017.10.004.
  3. Cunningham CL, Martínez-Cerdeño V, Noctor SC. Microglia regulate the number of neural precursor cells in the developing cerebral cortex. J Neurosci 2013;33:4216–33. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.3441-12.2013.
  4. Squarzoni P, Oller G, Hoeffel G, Pont-Lezica L, Rostaing P, Low D, et al. Microglia Modulate Wiring of the Embryonic Forebrain. Cell Rep 2014;8:1271–9. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2014.07.042.
  5. Fishell, G. Making up Your Mind: Interneurons in Development and Disease. SFARI 2016. https://www.sfari.org/event/making-up-your-mind-interneurons-in-development-and-disease/
  6. Romero DM, Bahi-Buisson N, Francis F. Genetics and mechanisms leading to human cortical malformations. Semin Cell Dev Biol. 2018;76:33-75. doi:10.1016/j.semcdb.2017.09.031