Zika y el cerebro

Artículo de Melissa Troyer

Traducción de Elena Vicario

Si has sido capaz de ojear alguna noticia APARTE del desastre que está siendo la elección a la presidencia americana este 2016, es probable que haya captado tu atención otra ola de noticias sobre otro desastre (aún más global): los nuevos efectos descubiertos sobre el virus de Zika.

El zika fue inicialmente el foco de atención cuando se descubrió su relación con consecuencias severas para las mujeres embarazadas y sus recién nacidos. Unos doctores en Brasil se dieron cuenta de que la infección por el virus coincidía con un trastorno que se conoce con el nombre de microcefalia, el cual provoca que las cabezas de los recién nacidos sean anormalmente pequeñas y deformadas – un trastorno horrible. Además, evidencias recientes indican que el virus de Zika puede inducir también complicaciones neurológicas y trastornos del sistema nervioso central en adultos, incluyendo enfermedades autoinmunes similares a la esclerosis múltiple. De todos modos, lo más curioso de este puzzle del virus de Zika es que los adultos infectados tan solo muestran síntomas leves y breves (erupciones, dolor de cabeza, dolor de articulaciones) o ningún síntoma en absoluto.

El virus de Zika se transmite por el mismo tipo de mosquitos que transportan el conocido virus del dengue, y ambos tipos se encuentran en América Central y América del sur (ver la Figura 1 con las localizaciones del virus). Pero, a diferencia del dengue, el zika no solo se transmite a través de picaduras de mosquito sino que también por contagio sexual, haciendo que esta enfermedad sea aún más peligrosa. En EEUU, ha habido casos de contagio por transmisión sexual del virus de Zika, aunque la mayoría de los casos actuales se relacionan con viajes a las áreas afectadas. No obstante, los expertos aseguran que una epidemia por zika en EEUU es improbable.

ZikaMap

Figura 1. Transmisión activa del virus de Zika. Los casos en EEUU han sido causados debido a viajes a zonas donde el virus está circulando o a través de contagio por transmisión sexual con alguién que haya viajado a esas zonas.

¿Cómo podemos lograr entender los riesgos que zika comporta? ¿Cómo es posible que un virus que es tan leve en adultos provoque tanto daño en un recién nacido? Hasta incluso, es posible que las revelaciones sobre el virus de Zika (que en pocas ocasiones tiene consecuencias severas para adultos) nos aporten algo sobre cómo se organiza el sistema nervioso y cómo nos defendemos ante los intrusos? Debo advertir al lector no obstante, que es posible que termines leyendo esto con más preguntas todavía.

La microcefalia y el cerebro en desarrollo

El término microcefalia significa literalmente que el cerebro es más pequeño de lo normal. Los investigadores hacen algunas distinciones respecto al tipo de microcefalia dependiendo del origen de la anormalidad del cerebro, pero la definición clínica para la mayoría de tipos de microcefalia incluye simplemente el hecho de que el cerebro sea muy pequeño. La microcefalia conlleva un retraso mental, la severidad del cual es variable.

Las causas biológicas responsables de la microcefalia no se conocen en profundidad [2], pero varios genes han sido asociados con el trastorno y todos ellos se encuentran relacionados con la proliferación neural [1]. A parte de la causas genéticas, la microcefalia también puede ocurrir como consecuencia de teratógenos, sustancias que son dañinas para los bebés durante el embarazo. La mayoría de tipos de microcefalia son aparentes hacia la semana 31 de gestación, mientras que las primeras 20 semanas de embarazo pueden aparecer relativamente normales.

Una cascada molecular bastante compleja es la responsable del desarrollo inicial del cerebro. Durante el primer mes de desarrollo, algunas señales moleculares le dicen a las células dónde dirigirse exactamente dentro del embrión mientras que otras moléculas inhiben estas señales. Por ejemplo, un grupo de moléculas llamadas WNTs dirigen las células hacia la parte de atrás del cerebro, y un segundo tipo de molécula llamada Dickkopf (ddk1) es la que induce la señalización de WNT. Si alguna cosa va mal y ddk1 no hace su trabajo en el momento adecuado, demasiadas células migraran a la parte trasera del embrión. Células que deberían de ser precursoras de neuronas podrían ser redirigidas y tomar un destino completamente distinto. Si no hay suficientes células que se dirijan a la parte delantera de la cabeza, esto puede causar un trastorno como la microcefalia [1].

Una vez el proceso está encaminado, el cerebro en desarrollo lleva a cabo una hazaña increíble: el proceso de neurogénesis. Antes de que las nuevas conexiones y vías se puedan establecer, primero deben generarse las neuronas! En el córtex, los precursores de neuronas se empiezan a dividir rápidamente. Las células que encuentran su sitio en las diferentes capas del córtex se denominan post-mitóticas, cosa que significa que no se volverán a dividir.

A lo largo de este proceso, el progenitor celular más común son las células gliales radiales, las cuales constituyen los precursores para un 95% de las neuronas corticales [1]. En otro proceso clave para la neurogénesis, estas células también son las escaleras a través de las cuales las demás células migran a su destino final en cualquiera de las diferentes capas del córtex. Además de ser los precursores de las neuronas corticales, las células gliales radiales también son precursoras de las células gliales (incluyendo los astrocitos y los oligodendrocitos). Las células gliales del cerebro no disparan potenciales de acción pero sin embargo, son importantes para las conexiones, la estructura y otras funciones esenciales. No hace falta convenceros más de que las células gliales radiales son importantísimas para el desarrollo de nuestro cerebro! No es sorprendente pues que los mismos genes que están implicados en la microcefalia tengan también efectos sobre las células gliales radiales [3].

Después de la proliferación de neuronas masiva que ocurre hasta la semana 18 de desarrollo, al cerebro todavía le queda mucho por hacer. La formación de axones, cosa que permite la comunicación a larga distancia entre las neuronas, y la formación de sinapsis, las conexiones locales entre las células del cerebro; son procesos que ocurren aún y después de nacer y continúan durante toda la infancia (y, de alguna manera, durante toda nuestra vida).

El zika y las enfermedades autoinmunes en adultos

En EEUU, la mayoría de las noticias se han centrado en los riesgos de zika para las mujeres embarazadas que hayan podido viajar a zonas con el virus en circulación (o cuyos cónyuges hayan podido viajar a dichas zonas). Sin embargo, recientemente zika también se ha asociado con una enfermedad autoinmune con un nombre bastante largo: encefalomielitis aguda diseminada (EMAD en corto). EMAD es muy similar a la patología de esclerosis múltiple, otra enfermedad autoinmune más conocida. Como su nombre sugiere, EMAD afecta la función de la mielina, una capa de lípidos que envuelve a los axones en el cerebro. La mielina la fabrican los oligodendrocitos, un tipo de célula glial, y actúa aislando los axones para que las señales eléctricas se pueden transmitir más velozmente. Los síntomas de EMAD son ampliamente variables, des de menos severos (nauseas y vómitos) hasta más severos (incluyendo parálisis o coma). Hasta el momento, los resultados presentados que sugieren que el virus de Zika está asociado con EMAD son preliminares, cosa que es importante destacar (aunque otros estudios han asociado al zika con trastornos que también involucran la mielina [4,5]). Pero si están en lo cierto, sugerirían que el virus de Zika, aunque tiene muchos efectos durante la gestación y la edad adulta, parece que tiene como diana un particular tipo de células del cerebro – las células gliales.

¿Cómo entra el zika en las células del cerebro?

Aunque faltan muchas piezas para completar el puzzle de cómo el virus tiene tantos potenciales efectos distintos en el cerebro, los científicos están empezando a entender cómo el virus entra en las células, y finalmente, qué células son más vulnerables.

Nowakowski Figure

Figura 2. Izquierda: Tinciones con diferentes colores demuestran la presencia de varios marcadores, incluyendo AXL (en verde). Derecha: Dibujo de la migración neuronal, con los cuerpos de las células gliales radiales (en rojo) mostrando la expresión de AXL. Importante destacar que la presencia de las células gliales radiales (en rojo) está altamente correlacionada con la presencia de receptores de AXL (en verde; ver los cuadros en la derecha). Modificado de Nowakowski et al., 2016 [5]

Hace poco un equipo de investigadores de la UCSF demostraron que un receptor llamado AXL puede ser parte de la clave para entender este proceso [6]. AXL es una proteína que se localiza en la superficie celular y actúa como una puerta para el virus de Zika particularmente. Antes del estudio, AXL ya se conocía como una proteína que permitía entrar el zika en las células de la piel. Parece ser que durante el proceso de neurogénesis, AXL se expresa específicamente en células radiales gliales humanas del córtex en desarrollo (ver la Figura 2). En acorde con este descubrimiento, los autores sugieren una hipótesis: cuando el zika entra el cerebro en desarrollo, tiene como diana las células radiales gliales ya que éstas expresan AXL – causando pues, la destrucción de estas células, que son tan importantes en los estadios iniciales de neurogénesis y el resultado final es la microcefalia.

Esta excitante hipótesis trae un poco de esperanza – pues quizá podrá guiarnos en la progresión de medidas preventivas para el virus de Zika. Pero por el momento, zika está haciendo que los científicos pierdan la cabeza y los está llevando a un nuevo campo de investigación dentro de las ciencias básicas y de la medicina, que de bien seguro abrirá las puertas a nuevo conocimiento.

Referencias:

  1. Stiles, J. (2008). The Fundamentals of Brain Development: Integrating Nature and Nurture. Harvard University Press: Cambridge, MA.
  2. Murray, J.E. & Jackson, A.P. (2012). Exploring microcephaly and human brain evolution. Developmental Medicine and Child Neurology, 54(7), 580-581.
  3. Mao, H., Pilaz, L.J., McMahon, J.J., Golzio, C., Wu, D., Shi, L., Katsanis, N., & Silver, D.L. (2015). Rbm8a haploinsufficiency disrupts embryonic cortical development resulting in microcephaly. Journal of Neuroscience, 35(18), 7003-7018.
  1. Carteaux, G., Maquart, M., et al. (2016). Zika virus associated with meningoencephalitis. The New England Journal of Medicine, 374, 1595-1596.
  2. Mécharles, S., Herrmann, C., et al. (2016). Acute myelitis due to Zika virus infection. The Lancet, 387(10026), 1481.
  3. Nowakowski, T.J., Pollen, A.A., Di Lullo, E., Sandoval-Espinosa, C., Bershteyn, M., & Kriegstein, A.R. (2016). Expression analysis highlights AXL as a candidate Zika virus entry receptor in neural stem cells. Cell Stem Cell, 18, 1-6.

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